早產(chǎn)（preterm birth，PTB）是指妊娠滿28周、不足37周的分娩者。根據(jù)分娩時的胎齡可細分為極早期早產(chǎn)（小于28周）、早期早產(chǎn)（28至31+6周）、中度早產(chǎn)（32至33+6周）和晚期早產(chǎn)（34至36+6周），這種亞分類很重要，因為胎齡與死亡率、發(fā)病率和出生時所需的新生兒護理強度呈負相關^[1]。

隨著孕周的增加，新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒顱內(nèi)出血、新生兒高膽紅素血癥、動脈導管未閉、卵圓孔未閉、支氣管肺發(fā)育不良及新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率明顯下降^[1]（見圖1）。全世界每年有11.1%的嬰兒早產(chǎn)出生，PTB并發(fā)癥是全世界5歲以下兒童死亡的主要原因，而且其危害可以延續(xù)到早產(chǎn)兒青春期、成年期，伴有持續(xù)性神經(jīng)功能損害，給社會及家庭造成沉重的負擔^[2]。因此，及時發(fā)現(xiàn)并處理先兆早產(chǎn)，降低早產(chǎn)特別是早期早產(chǎn)的發(fā)生率尤為重要。

圖1 不同胎齡早產(chǎn)兒并發(fā)癥的比較

先兆早產(chǎn)是指出現(xiàn)規(guī)律或不規(guī)律宮縮，伴有宮頸管的進行性縮短。保胎的有效措施就是抑制宮縮，阻止宮頸管的縮短。前列腺素在分娩機制中起著重要作用。孕激素從前列腺素合成到花生四烯酸的第一步環(huán)加氧酶進行調(diào)控，誘導阻斷因子（PIBF）直接作用于磷脂酶A2酶抑制花生四烯酸的釋放，抑制前列腺素F2α的合成，前列腺素的缺乏除了會降低子宮平滑肌的收縮力外，還會抑制IL-12（一種刺激NK活性的細胞因子）的產(chǎn)生，導致細胞毒性NK活性的降低，從而提高妊娠率^[3]（見圖2）。孕激素是國內(nèi)在先兆流產(chǎn)和早產(chǎn)中使用率很高的一種保胎藥^[4]（見圖3）。地屈孕酮片是最常見的口服保胎藥，但在大鼠圍產(chǎn)期毒性實驗中發(fā)現(xiàn)，100mg/kg bid劑量下，大部分雄性子代出現(xiàn)明顯的乳頭及尿道下裂伴不育，所以地屈孕酮片的生殖毒性不明確。烯丙雌醇屬于17α羥基孕激素類保胎藥，較孕酮活性更高，可以使胎盤滋養(yǎng)層的內(nèi)分泌活性增強，提高催產(chǎn)素酶的濃度和活性，能夠拮抗前列腺素對子宮產(chǎn)生的刺激作用，從而起到保胎作用。Czeize和Ruzicska的研究證實，烯丙雌醇不影響染色體畸變，亦無雄性化作用，不影響胎兒正常發(fā)育^[5]。

圖2 孕激素抑制宮縮機制

圖3 2014-2020中國流產(chǎn)患者的孕激素處方率

QING LI等人對206例患者進行前瞻性研究，探討了烯丙雌醇聯(lián)合利托君對先兆早產(chǎn)的療效及對外周血炎癥因子的影響。根據(jù)用藥方式的不同分為兩組，研究組106例接受烯丙雌醇片（多力姆）聯(lián)合利托君干預，對照組100例接受多力姆聯(lián)合硫酸鎂干預，檢測治療前后患者外周血中IL-17、IL-10、IL-6表達水平的變化（見表1），并記錄患者的妊娠延長時間和保胎成功率（見表2）^[6]。研究得出結(jié)論，治療后，兩組患者的血清IL-17、IL-10、IL-6水平均顯著低于治療前（P<0.05），研究組的血清IL-17、IL-10、IL-6表達水平均顯著低于對照組（P<0.05）；另外，研究組的延長妊娠時間明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。由此驗證了烯丙雌醇與β2受體激動劑具有協(xié)同作用，提高了保胎的成功率，延長了妊娠孕周，臨床值得推廣應用。

表2 兩組患者保胎成功率以及延長孕周時長

烯丙雌醇片治療先兆早產(chǎn)中建議聯(lián)合用藥：鹽酸利托君注射液48h，同時聯(lián)用烯丙雌醇片（多力姆）5mg，口服，tid，持續(xù)服藥至36周；對于有早產(chǎn)高危因素的孕婦（既往自發(fā)性早產(chǎn)、雙胎、超聲提示宮頸管長度小于2.5cm）可以自孕16周起口服多力姆10~15mg/d至36周。另外，在宮頸環(huán)扎術后、侵入性產(chǎn)前診斷術后可適當加量口服至20~40mg/d。

綜上所述，烯丙雌醇片保胎的安全性是值得肯定的，幾十年來在多個國家用藥經(jīng)驗中沒有重大不良事件發(fā)生，妊娠期使用不會導致胎兒畸形，偶有水鈉潴留、惡心、頭痛、肝功能損害等不良反應，但因其可降低糖耐量，故妊娠期糖尿病患者應定期檢測血糖。而對于有嚴重肝功能障礙、Dubin-Johnson綜合征、Rotor綜合征、妊高癥、感染性皰疹病毒的患者禁用。

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